問題：純化水和注射用水系統(tǒng)在節(jié)假日不生產(chǎn)的狀態(tài)下可以停機嗎？具體應該怎么管理符合GMP要求？       

答：你好，制藥用水系統(tǒng)在不生產(chǎn)的狀態(tài)下可以停機，但再次啟用前需根據(jù)停機時間、環(huán)境情況、系統(tǒng)狀態(tài)等因素進行風險評估，基于風險評估結(jié)果采取相應的措施（例如：持續(xù)監(jiān)測、再確認等），確保使用前制藥用水系統(tǒng)符合其預期的用途。

問題：老師，您好！1）我公司新建純化水/注射用水循環(huán)分配系統(tǒng)經(jīng)前兩個周期（2周、2周）確認合格后投入使用，第三個周期（1年）的數(shù)據(jù)匯總分析后水質(zhì)趨勢穩(wěn)定，日常每周對總進、總出、總回取樣兩次進行全檢，每月所有用水點取樣全檢。在此前提下，水系統(tǒng)消毒/滅菌周期制定為停產(chǎn)再生產(chǎn)前、微生物超警戒限或水質(zhì)出現(xiàn)異常趨勢經(jīng)調(diào)查必要時，該消毒/滅菌周期的制定是否可行，還是必須增加定期的規(guī)定。2）在用純化水/注射用水循環(huán)分配系統(tǒng)初始確認時，第三個周期1年的數(shù)據(jù)為間斷性的（停產(chǎn)生產(chǎn)前或定期進行滅菌），再確認時通過對前一年的水質(zhì)進行回顧分析，同時對所有用水點的水質(zhì)每天取樣全檢連續(xù)監(jiān)測一個月，通過對一個月密集監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分析，水質(zhì)無異常趨勢的前提下，水系統(tǒng)消毒/滅菌周期制定為停產(chǎn)再生產(chǎn)前、微生物超警戒限或水質(zhì)出現(xiàn)異常趨勢經(jīng)調(diào)查必要時，該消毒/滅菌周期的制定是否可行，還是必須增加定期的規(guī)定。

答：你好，系統(tǒng)的連續(xù)運行存在微生物逐漸累積增加的風險，微生物在水系統(tǒng)中繁殖速度很快，而目前微生物檢測方法耗時較長。在獲得定期的檢測結(jié)果前，水系統(tǒng)中的微生物可能已大量繁殖。所以水系統(tǒng)要求定期進行消毒/滅菌，其周期由企業(yè)根據(jù)實際情況基于風險確定。

問題：集團內(nèi)部共用的水系統(tǒng)分別供應兩個公司，是否兩個公司都需要驗證？

答：是。因為至少管路是不同的。集團內(nèi)部共用的水系統(tǒng)驗證必須包括兩個公司的所有儲罐、管路及用水點。

點評：子系統(tǒng)需要分別驗證。

問題：如果注射用水不采用70℃以上保溫循環(huán)，應如何證明其可行性？用驗證可以嗎？是否通過21天的驗證證明其在常溫下循環(huán)，且水質(zhì)符合質(zhì)量要求即可？

答：可以，采取的其他方法要能夠防止微生物的滋生，并經(jīng)過驗證。但還是建議采用規(guī)范確定的方法。

點評：GMP規(guī)定采用70℃以上保溫循環(huán)是經(jīng)過研究和實踐得出的，低于70℃保溫循環(huán)，水質(zhì)不合格的風險很大，所以不推薦使用。

問題：若生產(chǎn)不能連續(xù)，期間停產(chǎn)一個月，純化水罐不存水可以嗎？

答：可以。

點評：水系統(tǒng)及純化水罐停用期間應排空，再次使用前應徹底消毒滅菌，檢驗合格后方可繼續(xù)用于生產(chǎn)。

問題：80℃以上易產(chǎn)生銹紅，那條款中70℃以上，不包括80℃嗎？還是“70℃以上”？是否可以理解為70—80℃？

答：控制在超過70℃的水平即可，不宜采用接近80℃的溫度。

問題：（注射用水）采用了70℃循環(huán)保溫，是否可以有效抑制微生物的生長繁殖？日常監(jiān)測中微生物控制頻次是否可以適當減少？

答：監(jiān)測的頻次可以根據(jù)驗證和日常監(jiān)測結(jié)果來確定。

點評：必須有完整的驗證數(shù)據(jù)支持以及風險分析、風險評估、風險控制手段，同時還應回顧歷史數(shù)據(jù)，合理確定控制頻次。

問題：注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。問題是：這是一個技術(shù)標準，但是寫在規(guī)范里，是不是可以認為只要達到了70℃以上保溫循環(huán)，注射用水系統(tǒng)就可以不進行驗證了？

答：不對，70℃以上保溫循環(huán)只是手段之一，不能保證其他環(huán)節(jié)，所以不能替代驗證。

問題：對于注射用水系統(tǒng)，現(xiàn)在要求采用70℃以上保溫循環(huán)，是否表示85℃以上保溫存儲不能采用（僅針對貯罐采用85℃以上保溫）。                  

答：通常情況下應采用通行的70℃以上保溫循環(huán)，如果釆用85℃以上保溫存儲等其他方式應經(jīng)過驗證。     

點評：一般釆用70℃以上運行的較多，溫度越高運行成本就越高，企業(yè)應綜合考慮。

問題：制水系統(tǒng)的純凈水和注射用水，用紫外線消毒等方法是否可行？若不行，應該用什么方法消毒？

答：紫外線消毒方法對抑制水系統(tǒng)中的微生物負荷有一定作用。但僅用紫外線消毒不可行，可采用巴氏、過氧化氫、臭氧等方法。對注射用水、制水及分配系統(tǒng)推薦釆用純蒸汽滅菌或過熱水消毒方式。 

問題：對原水水質(zhì)進行定期監(jiān)測，是企業(yè)自己檢測嗎？如果是，檢測哪些指標呢？答：企業(yè)自己定期檢測，自行制訂內(nèi)控標準。定期監(jiān)測主要是為了觀測水質(zhì)的變化情況，以避免對飲用水的生產(chǎn)帶來不利影響。

問題：如果飲用水直接用自來水是否不要求定期檢測？

答：要求定期監(jiān)測。

點評：一般檢測周期為每季度一次。

問題：蒸餾水機出口的水是否檢測？

回答：需要。

點評：蒸餾水機出口的水應檢測。雖然蒸餾水機出口的水微生物指標風險可能不大。但是，理化指標受到的影響應通過驗證和監(jiān)控予以確認。如：電導率、重金屬、不揮發(fā)物等指標可能會受到設備、環(huán)境的影響。

問題：制藥用水微生物污染達到警戒限度時，應當按照操作規(guī)程處理。請問警戒限度、糾偏限度的具體數(shù)值如何確定？

答：警戒限度根據(jù)驗證和日常監(jiān)測數(shù)據(jù)設置。糾偏限度可以依據(jù)法規(guī)標準制定。警戒限度和糾偏限度不同于工藝參數(shù)和產(chǎn)品規(guī)格標準，只用于系統(tǒng)的監(jiān)控；警戒限度和糾偏限度應建立在工藝和產(chǎn)品規(guī)格標準的范圍之內(nèi)；超出瞀戒限度并不—定意味已危及產(chǎn)品質(zhì)量。達到警戒限度，應密切關(guān)注水系統(tǒng)的工藝參數(shù)，進一步嚴格執(zhí)行操作規(guī)程，增加監(jiān)控頻率，不必采取糾偏措施。

問題：警戒限度和糾偏限度的設定原則是什么？例如，注射用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度如何設置？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》術(shù)語部分給出了警戒限度和糾偏限度的定義：警戒限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準；糾偏限度系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標準，需要進行調(diào)查并采取糾正措施的限度標準。

企業(yè)設定警戒限度和糾偏限度時，其基礎應當是系統(tǒng)的正常范圍。以問題中的注射用水微生物污染為例，企業(yè)至少應當對水系統(tǒng)確認過程中的微生物數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、分析，找出注射用水系統(tǒng)微生物限度的正常范圍，再通過相應的統(tǒng)計學方法進行最終定義。但是，警戒限度和糾偏限度不能超過法定標準。

值得注意的是，警戒限度和糾偏限度并非一成不變，隨著時間的變化，系統(tǒng)會產(chǎn)生相應的變化，企業(yè)應對其定期回顧，并及時對警戒限度和糾偏限度進行更新。

問題：純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)，用紫外線定期消毒等是否就可以了？若不行，應該用什么方法？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求企業(yè)應對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，而沒有強制要求消毒的方式方法。紫外線消毒效果的影響因素較多，如紫外線波長、強度、照射時間、水層厚度等，不易控制，可作為消毒的輔助手段。

純化水系統(tǒng)和注射用水的消毒有多重方式，例如：純化水系統(tǒng)可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌，注射用水可采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌等。而紫外線僅僅是輔助的方式，可以延長消毒周期，但其效果十分有限。

企業(yè)可以根據(jù)自身的設備情況以及消毒周期來確定具體的消毒和滅菌方式，并對其進行充分的驗證。但一般情況下，不建議純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)僅僅采用紫外線定期消毒這一種方式。